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斯坦福研究:这个长寿基因,可能让高危人群“躲过”阿尔兹海默病

▎药明康德内容团队编辑

几十年来,科学家们已经知道一个基因与阿尔茨海默病风险有着千丝万缕关联——APOE4。携带一个拷贝APOE4的人群,患病风险是其他人群的3倍多;如果携带两个拷贝,风险则飙升近10倍。而根据斯坦福大学医学院团队的最新发现,如果同时携带另一种klotho基因变异,相当一部分APOE4携带者则不会患病。换言之,klotho基因变异可能起到了保护作用,是抵消APOE4影响的候选基因。研究结果近日发表于《美国医学会杂志-神经病学》。这一发现为患者风险识别、药物和疗法研发都提供了新洞见。

斯坦福研究:这个长寿基因,可能让高危人群“躲过”阿尔兹海默病-第1张图片

截图来源:JAMA Neurology

约15%的健康人携带APOE4基因变异,在阿尔茨海默病患者中,这一比例高达50% 以上。但从另一个角度而言,并非所有的APOE4携带者都会患病,一些携带者在85岁甚至90岁时都不会有认知障碍症状。

是什么因素起到了保护作用?在多年研究中,斯坦福大学记忆障碍中心主任、神经学教授Michael Greicius博士和他的研究团队注意到了klotho基因变异。在动物研究中,血液中klotho蛋白含量高预示着长寿,在人类研究中也发现了类似的证据。携带一个拷贝的klotho基因变异会增加 klotho蛋白的循环水平,可以防止衰老和认知能力下降。

那么,这一基因变异与对APOE4携带者的保护作用有关吗?

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图片来源:123RF

为此,研究团队追踪了超过2万名60岁以上人群的数据,并分析携带APOE4和klotho基因变异与阿尔茨海默氏病的关联。

结果支持了他们的猜测。在9000多名60岁以上的APOE4携带人群中,携带一个拷贝的klotho基因变异与阿尔兹海默病风险降低25%相关;在60岁-80岁人群中,保护效应更显著,患病风险降低31%。携带klotho基因变异的人群,发生早期认知障碍的风险也同样更低。在10000多名非ApoE4携带者中,则没有这种关联。

对另外近800名受试者的脑脊液或大脑影像学检测结果提示,同时携带klotho基因变异的APOE4携带者,大脑中的β淀粉样蛋白(Aβ)负担也更低——众所周知,Aβ是异常沉积是阿尔茨海默病标志性的一个病理特征。

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▲阿尔茨海默病患者的大脑中,β淀粉样蛋白的异常沉积(褐色斑块)是标志性的病理特征。(图片来源:National Institutes of Health)

Greicius博士表示,对APOE4携带者进行klotho基因检测,可以更好地预测他们患阿尔茨海默病的风险。这也带来了新的药物靶标——与klotho基因变异相关的分子途径。此外,很多临床试验通常优先招募患病风险高的APOE4携带者,后续或许应考虑排除携带一个拷贝klotho基因变异的人群,以更好地对比、观察实验性治疗的效果。

梅奥诊所神经科学系主席Guojun Bu评论认为,“这是令人振奋的发现,科学家一直在寻找可以抵消APOE4基因不良影响的其他基因,klotho可能正是其中之一,表现为长寿基因对抗短寿基因。”期待对该基因的进一步研究,能为攻克阿尔茨海默病带来好消息!

参考资料

[1] Michael E. Belloy, et al., (2020). Association of Klotho-VS Heterozygosity With Risk of Alzheimer Disease in Inpiduals Who Carry APOE4. JAMA Neurology, DOI: 10.1001/jamaneurol.2020.0414

[2] Gene variant staves off Alzheimer's in some people, Stanford scientists find. Retrieved Apr 15, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-04/sm-gvs041020.php

[3] Longevity Gene May Protect against a Notorious Alzheimer’s Risk Gene. Retrieved Apr 15, 2020, from https://www.scientificamerican.com/article/longevity-gene-may-protect-against-a-notorious-alzheimers-risk-gene/

注:本文旨在介绍医药健康研究进展,不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。

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